问：如何认识一致性评价中质量标准的重要性？标准制定方面有哪些重点关注？

答：“标准”是衡量事物的准则，是对重复性事物或概念所做的统一规定。标准化是实现产品互换的前提。药品的质量标准是衡量、评估、论证药品质量，保证其临床安全性、有效性以及质量可控性的准则，是标准化监管药品质量的重要手段，也是仿制药对原研药临床替代的质量保障措施之一。

在“质量源于设计（QbD）”的理念下，质量标准的作用非但没有被削弱，反而愈显其重要性。质量作为产品的内在品质是抽象的，只有通过质量标准的检验，才能将产品的内在质量展示出来，通过求证产品质量特征与安全有效性，以及工艺条件和参数与质量指标间关联特性，确立“设计空间”并探求最佳参数范围，方可在生产过程中确保产品质量。因此，质量标准作为药品质量的终端控制手段，并非仅在药品生产的终点放行起作用，在药品研发整个过程中都发挥着“质量显示器”的重要作用。“质量源于设计、过程决定质量、检验揭示品质”，已成为药品研发过程中科学的世界观和方法论。另外，质量标准的检验作为药品质量的终端控制手段，是药品投放市场的最后一道防线。截至目前，即使建立了十分完善的过程控制体系，也没有一家公司或某个产品可以放弃质量标准的放行检验，直接将产品投放市场。在国内外的药品监管中，法定标准的质检结果是判定其质量优劣的法定依据，质量标准在保证公众用药安全有效方面发挥着不可替代的作用，具有强制性和约束力。

药品质量标准是其安全性、有效性和质量控制信息的高度体现，既包含了该药物具体特征的针对性质控要求，也在某种程度上反映了该类药品的普遍性质控要求，以及当前药品质控的新理念和新要求。一则完善的质量标准，是该品种质量特征共性与个性的统一，同时也要根据药品生产和质控中引入的新技术、新进展，以及对药品安全性、有效性的新认识不断提升质量标准的质控水平。一致性评价中质量标准的制定一般会基于两种情况：一是现行版中国药典或/和ICH（人用药品注册技术规定国际协调会议）成员国药典收载了同品种标准；二是产品标准尚未收入到国内外药典中。

对于第一种情况，要充分考虑并对比分析各标准在项目设置、分析方法及限度规定等方面的情况，综合各方面优势和该品种一致性评价研究的重要信息和结论，确定更为严谨、质控水平不低于国内外同品种标准的一致性评价质量标准。所以，研究中要体现出与国内外同品种法定标准的对比，及时跟进国内外同品种质量控制的新趋势，确保质量与疗效和原研产品一致，在杂质水平、释药特征、API晶型粒度等重要质量特征的控制方面达到国际水平。如采用的分析方法与药典不同，应提供详细的分析方法、比较研究数据与图谱等，以充分证明所用方法的优势、合理性与可行性。

第二种情况则需要根据一致性评价中的重要研究信息，遵循质量标准制定的一般原则，以及目前对药品质控新的理念和基本要求，考虑制定能够有效控制产品内在质量的质量标准。标准设计中的项目设置、分析方法选择和限度确定等方面，要遵循质量标准建立的科学规律和规范化要求：

标准项目设置：1.参考药品质控的一般思路和要求，设置常规项目。2.根据品种具体特点，结合CMC研究结果，确定针对性质控项目。如，产品是化学合成还是天然来源（微生物发酵、动植物提取），是外用、口服还是注射，是普通制剂、调释制剂还是靶向制剂，是手性中心、顺反异构、差向异构还是高分子聚合等。3.关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性，共同把控产品质量。4.跟踪同（类）品种质控发展的国际前沿趋势，不断提升质控水平。5.根据研发过程的变更情况，进行相应的对比性研究，必要时调整质量控制的相关项目。

分析方法的选择：1.常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法，如水分、干燥失重、脆碎度检查等。2.选择尽量简便、快捷、先进的分析方法。如对于组分单一、纯度较高的抗生素，尽量采用理化方法测定其含量，少用微生物检定法。3.检测方法首选测定原理为业内常用的药典方法。如含量测定或有关物质检测方法多用高效液相色谱法（HPLC）或薄层层析法（TLC），基本不推荐使用药典尚未引进的极谱法或流动注射分析法等。4.考虑不同分析原理检测方法的互补性。如盐酸伐昔洛韦，采用3种类型的检测方法共同监控不同特点的杂质，TLC法检测中间体E、副产物F和G，HPLC梯度洗脱法检测杂质A、C、D等7个特定杂质和非特定杂质，手性HPLC（冠醚手性柱）检测鸟嘌呤、阿昔洛韦及其杂质A及右旋异构体。5.针对标准项目的不同特点，选择适宜的检测方法。如鉴别是用理化或生物学的方法证明已知药品的真伪，而不是对未知物进行结构的确证。一般考虑不同原理的方法组合，如化学法或/和光谱法＋色谱法＋盐基或酸根鉴别，综合判定产品属性。杂质检查则要针对杂质多样性和微量性的特点，选用专属性强、灵敏度高、准确性好并具有分离分析特点的色谱方法。如HPLC、GC（气相色谱法）等。而含量测定则在鉴别项保证了标准专属性、有关物质检查保障了杂质控制的前提下，考虑准确性、稳定性和可重复性好的定量方法。

标准限度的确定：1.基于对药品安全性和有效性的考虑。2.药典同类品种标准的考虑。3.与原研产品的质量对比。4.用于安全性评价研究和临床研究用样品的试验数据。5.加速试验和长期试验的稳定性研究结果。6.生产工艺、分析方法可能波动的合理范围。(作者系北京培优创新医药生物科技有限公司科学总监、首席咨询师）