尽管很多公司在中国发展业务的初衷是为了节约劳动力成本，但随后更多的是被中国庞大的药物市场所吸引。2016年中国药物市场规模达1170亿美元，仅次于美国市场。各公司都希望通过在中国投资药物研发来多分一杯羹。
　　1967年，为寻找抗疟疾药物，中国人民解放军启动了一项植物筛选项目。结合传统中草药知识与现代化学工艺，屠呦呦最终在此研究中纯化得到了青蒿素，这一发现拯救了无数生命并使屠呦呦在2015年荣获诺贝尔奖。五十年过去了，现代化的中国生物制药业开始做出新的贡献。
　　第一批中国发现的竞争药物是那些有望成为同类最优药物的模拟创新药物。今年，和记中国医疗科技(Chi-Med)为其中国制造的血管内皮生长因子受体抑制剂呋喹替尼申请了监管审批。不过，一些跨国生物制药公司的中国研发部门也开始将其候选首创新药加入到全球临床候选药物的研究中(表1)。礼来制药(Eli Lilly)、诺华公司(Novartis)和罗氏制药(Roche)已分别将中国发现的候选药物投入到糖尿病、肿瘤以及乙型肝炎的全球临床试验中。
　　尽管许多公司在中国发展业务的初衷是为了节约劳动力成本，但随后则更多为中国庞大的药物市场所吸引。2016年中国药物市场规模达1170亿美元，仅次于美国市场。各公司希望通过在中国投资药物研发来多分一杯羹。
　　创新临床候选药物的出现凸显了中国开始显现的科学机遇。迄今为止，中国在全球药物创新份额中仍只占4%，而美国占到50%。但考虑到来自生物制药公司、中国政府以及风险投资家近期投资的增长，这一数字必将上升(图1)。政府和生物制药公司的研发资金从2007年的20亿美元增长至2012年的85亿美元，涨幅将近320% (N. Engl. J. Med. 370, 3–6; 2014)。虽然美国2012年在生物制药研发方面的投入多达1190亿美元，但是较2007年减少了9%。
　 2007年到2012年，中国在生物制药研发方面的公共投资和私人投资增长了约320%。数据来源： N. Engl. J. Med. 370, 3–6; 2014. b | 2012年到2016年，中国生物制药公司获得的风投增长了1,600%以上。数据来源：生物世纪(BioCentury) BCIQ数据库。
　　监管体制改革也在快速重塑中国的药物研发生态圈。中国国家食品药品监督管理总局曾一度被认为是低效的监管机构，而在过去几年则通过一系列改革简化了监管流程。针对中国刑法的一项最新解释赋予了该部门更多权力来打击伪造临床试验数据的研究者。与此同时，还有更多监管改革将落地。
　　多数人对中国生物制药的前景持乐观态度。“十年之后，世界上最大的制药公司之一必定来自中国，我对此百分之百确定。”位于中国的百济神州生物科技有限公司(BeiGene)首席执行官John Oyler表示。
　　不断变化的生物制药生态圈
　　在最早进入到中国生物制药研发行列的公司中，许多都是合同研究组织(CROs)，它们为需要削减成本的跨国制药公司提供外包服务。例如，药明康德公司(WuXiPharmaTech)成立于2000年，2001年提供合成化学服务，2003年提供工艺研发服务，2004年提供试剂生产服务。这些合同研究组织逐渐扩大了自己的生产能力并招募从美国回到中国的专家，使得预算紧张的本土药物开发者能够专注于科学探索。
　　“我十分赞赏中国生物技术公司向合同研究组织的转变，”和记中国医疗科技首席执行官Christian Hogg表示，“这是一次蜕变。”
　　和记中国医疗科技便是一个这样的例子。2000年，在亚洲最富有的人之一——李嘉诚的支持下，和记中国医疗科技成立，公司的初衷是将传统中医带到全球市场，并没有考虑新药研发。经过五年的发展，Hogg将现代药物发现也列入了公司发展范围之内。

　　当时，公司的首席科学官是曾师从诺贝尔奖获得者E. J.Corey的苏慰国，他曾在辉瑞工作了15年，他确信能够带领一个高效低成本的研发团队，竭尽全力实现研发同类最优模拟创新药物的既定目标。

　　该公司研发的呋喹替尼就是一种此类产品。第一代和第二代血管内皮生长因子受体抑制剂(如拜耳和安进公司的索拉非尼，辉瑞的舒尼替尼)是具有广泛结合位点的多重激酶抑制剂，具有一定毒性，需要药物假期，同时可能产生抗药性。因此，和记中国医疗科技设计了高选择性的血管内皮生长因子抑制剂呋喹替尼。在416名结肠癌病人参与的III期临床试验中，呋喹替尼在最佳标准护理条件下与安慰剂相比，提高了总存活率，同时具有更高的安全性，公司在六月的ASCO会议上汇报了该结果。
　　“我希望此药物比之前的血管内皮生长因子抑制剂具有更高的可耐受性，病人能够一直使用而不需要药物假期。”Hogg表示。
　　该药由和记中国医疗科技和礼来共同开发，将成为第一批完全在中国发现和开发的候选药物之一。Hogg表示这大大节约了资金，“真正化解投资风险的概念验证试验在中国可以高效地进行，正如呋喹替尼，我们能够用不超过300万美元进行100个结肠癌病人的II期双盲安慰剂对照试验。”中国不仅运营成本较低，而且拥有大规模的患者群，使得征召临床试验被试可以快速进行。
　　其他中国公司的高管们则提醒，国家食药监总局的低效会抵消这其中的一些优点，但Hogg仍支持在中国开展从发现到开发的全过程。他指出，和记中国医疗科技在过去15年内向其创新平台共投入了4亿美元，使330名科学家组成的团队将八种候选药物投入了临床试验。他表示：“这对于一个美国生物技术公司而言几乎是不可能的。”
　　在完成药物发现任务之后，该公司现在着眼于更大的市场和更难的目标。呋喹替尼I期剂量递增试验按计划将于今年在美国开始。同时该公司还发现了下一代受体酪氨酸激酶Met抑制剂沃利替尼，并且与阿斯利康制药(AstraZeneca)合作在中国内外进行此药物的开发。III期全球临床试验将于今年开始。
　　中国研发生态圈中另一颗冉冉升起的新星便是百济神州，该公司同样致力于将中国发现药物推向全球和中国市场。Oyler曾在中国运营过以生物为主的合同研究组织保诺科技(BioDuro)。在保诺科技的财务后盾于2009年将其出售给PPD(Pharmaceutical ProductDevelopment)公司之后，Oyler和北京生命科学研究所所长王晓东开始计划在中国共同成立一家肿瘤学公司。Oyler表示：“我们意识到中国正在进步，利用现有的能力以及合作网络，我们能够建立一家卓越的公司。”
　　共同创办人在2010年成立了百济神州，最初主要研究同类最优肿瘤药物。他表示：“在许多令人兴奋的领域中，生物学并未得到彻底的研究，这为我们提供了一个了解生物学从而发现不同药物的机会。”
　　该公司最主要的候选药物是BGB-3111，一种Bruton酪氨酸激酶抑制剂。公司认为与强生公司的最优药物依鲁替尼相比，它能够更持久且更彻底地抑制目标蛋白。百济神州希望这能在病人中产生更加快速深入的效果。另一种候选药物BGB-A317为一种PD1单克隆抗体，该药物不会与Fc受体进行能够抑制T细胞应答的有害结合。
　　与和记中国医疗科技通过在中国开展低成本临床试验来减小风险不同，百济神州选择在等待国家食药监总局审批的同时，在澳大利亚、韩国和美国启动候选药物的临床试验。“中国调研性新药申请(investigational new drug ，IND)通常需要许多相关信息，而其他国家只有在新药申请(new drug application ，NDA)时才需要。”Oyler解释道，“按照我们的方式，在我们通过国家食药监总局审批时，就已经获悉该候选药物的适宜剂量以及人类使用后是否安全有效。”
　　这种方式同样意味着如果临床试验成功，百济神州能够争取在全球市场中分一杯羹。“每一个这样的药物都可能成为同类最优。是否成为最优，其市场规模会相差一个数量级。”
　　但中国市场本身也是巨大的。中国癌症病例约占全球22%，肝癌和食管癌病例约为全球总数的一半。尽管公司无法对中国癌症新药设定与其在美国同样高昂的价格，但庞大的病人基数能够完全弥补价格压力。据估计，PD1抑制剂对中国每年约三百万新增癌症患者有效，但中国目前并没有相关免疫检查点抑制剂通过审批。就算这些病人中只有10%使用PD1抑制剂，且价格为病人在美国所支付的三分之一，年销售额仍能超过一百亿美元。“很简单就能算出PD1在中国有几十亿的市场。”Oyler表示。
　　其它参与进来的公司还包括信达生物制药，该公司主要聚焦于单克隆抗体，并与礼来公司在2015年签订了十亿美元的合作来开发候选药物。同时还有一家名为先导药物(HitGen)的DNA编码化合物库平台公司，近期与强生公司及英国癌症研究中心(CancerResearch UK ，CRUK)在化学领域达成合作。
　　尽管许多其他中国制药公司和初创生物技术公司采用了创新性较小的方式，依赖于最初由国外发现和开发的仿制药和授权引进药物，但这些策略同样为之后的新药发现铺平了道路。举例而言，2013年成立的再鼎医药(Zai Lab)从葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、赛诺菲(Sanofi)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)等公司授权引进药物并在中国开发，但在与清华大学免疫学研究所合作之后也开始发现新药。
　　“我们现在的生物科技市场正如15到20年前美国的情况，”礼来中国药物研发高级副总裁Kerry Blanchard表示。“一些公司已发展了5-10年，这些公司资金充足且有能力与大型制药公司一起开发新药。与此同时还有无数小公司正设法在这一领域立足。”
　　中国制药业的吸引力
　　经过多年的试验、发展甚至整顿，大型跨国制药公司也开始在中国发现新药。
　　以罗氏为例，该公司在20世纪90年代在中国建立了工厂进行药物生产。在2004年，罗氏第一次尝试开始自主研发。正如该行业中的许多初次尝试一样，该团队最初的任务是支持全球化学项目，其运作在一定程度上类似于内部合同研究组织。随着这一领域的化学合同研究组织自身能力和服务的提高，2008年罗氏转而在中国开展药物发现项目。最初该公司广泛涉及多种疾病领域，但随后在2012年将侧重点缩小到乙型肝炎，由全球传染病部门负责。
　　“这是因为我们想将发现工作集中于治疗需求很大程度上未被满足的疾病，而乙型肝炎在中国就有着极大的治疗需求。”罗氏的免疫、炎症及传染病发现与转化全球负责人David Lee解释道。全世界有四亿乙型肝炎患者，其中三分之一都在中国。
　　这一研究团队已将四种候选药物投入到I期全球临床试验中，其中两种已失败，但另外两种——Toll样受体 7(TLR7)拮抗剂RG7854和衣壳抑制剂RG7097的临床试验正在进行中。
　　“这是一个多产的研究方向，”Lee表示，“这方面投入的精力和付出是最多的，或许是因为乙型肝炎在中国如此常见，因此有很强的使命感。
　罗氏目前在中国有丰富的药物发现及开发能力，也有能力将某种药物推向市场或作废。去年，公司将其传染病研究并入了更广泛的免疫疾病范围，在此过程中再次扩大了在中国的研发范围。
　　诺华公司则选择专攻肿瘤方向。当其2007年在中国开设研究机构时，肿瘤学是一个理想的建立人事、平台及相关功能的方向，该机构自创建以来的负责人李恩博士表示。由于公司在其他研发基地也有肿瘤学团队，因此他迅速在癌症专业领域开拓了一片天地。他说：“表观遗传学在那时还是一个新兴领域，因此我们专注于这个方向。十年后，这已经是肿瘤药物发现非常重要的一个领域。”
　　去年年底，这一团队将其中国发现的第一种候选首创新药MAK683投入到全球临床试验中。该药可以抑制胚胎外胚层发育蛋白——组蛋白甲基转移酶复合体PRC2的核心成分。对B细胞淋巴瘤的I期全球临床试验正在进行中，此类患者PRC2的另一成分通常带有突变。这一项目进行了八年才到临床试验阶段，李恩表示这是研究团队和学术界的一个里程碑。他说：“如果在已建立的机构中进行可能会更快，但当我们开始这一项目时，我们还在筹建自己的设施，因此我认为目前的速度已经很可观。”
　　目前，该团队包括约三分之一具有海外读博或工作经历的海归，也包括越来越多从顶尖中国大学毕业的本土人才，以及一些来自美国和欧洲的外籍专家。
　　诺华公司还在中国成立了肝病药物发现团队，目前已有10个以上中国发现的癌症及肝病药物准备开始临床试验。
　　礼来公司则将其关注点放在糖尿病上。约有1.1亿中国成年人患有糖尿病，占全球糖尿病人的三分之一。将近5亿中国人处于糖尿病前期。礼来一直在寻找适用于全球范围的糖尿病药物，不承认糖尿病病因很可能具有地域差别，试图使研究动力最大化。Blanchard补充道，该团队已将一些候选药物投入临床试验，但相关细节尚未公开。
　　礼来也是少数积极寻求与中国生物技术公司合作的公司之一，支持这一新兴的研究生态圈并从中获益。除了与和记中国医疗科技和信达生物制药的重要合作之外，礼来亚洲基金还资助了几十家在中国有运营的生物技术公司，包括药物发现公司、诊断开发公司、合同研究组织和仿制药制造商。
　　葛兰素史克的步伐则迈得更远，公司将其有关中枢神经系统的研究全部放在上海。中枢神经系统研究团队于2007年移至上海，最初关注的是神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森病)以及神经兴奋性疾病(如癫痫和头痛)。去年，公司启动了一项名为GSK Neuro2020的五年项目，旨在促进与中国科学家在中枢神经系统疾病方面开展更广泛的合作。公司尚未公开他们已投入临床研究的相关中国发现药物。
　　董瑞平曾于2010年到2013年间担任默克公司的新兴市场(包括中国)研发负责人，目前是初创公司诺迈西制药(RMX Biopharma)的首席执行官，他认为这种高度专业化的策略是合理的。“你必须认真考虑为什么要把研发放到中国，这样做的优势在哪里?”他问道。因为这一过程中存在一系列的不利因素，包括专业碎片化和同行间信息流的丢失。上海和美国东海岸12小时的时差需要许多凌晨和深夜的电话会议来弥补。同时这些远距离、小规模的研发团队很有可能在资金紧缩时最先受到波及。
　　然而视频会议系统相比十年前已大大改善。中国的研究人员开始渐渐习惯在安静的周一研究项目，此时他们的外国同事仍在享受周末假期。同时端到端的平台使得许多中国团队能够进行现场决策并快速改进试验。那些挺过管理变动和困难时期的公司开始看到回报。“在中国很重要的一件事是要遵守既定策略。研究需要时间，每次策略改变时会有人员离开，实际上会给公司带来更多难题。”
　　巨大的改变
　　中国生物制药行业的发展也经历了一系列初期问题。

    直到最近，中国调研性新药申请的材料仍几乎与美国新药申请所需的材料一样繁琐。调研性新药申请需要经过两步审批程序，即省级和中央审查阶段。对本国和跨国公司实施不同的监管要求使得情况更加复杂化。这样的结果就是中国药物监管部门审批药物的时间往往要比其国际同行平均晚七年之久。
　　国家食药监总局已经对这一过时的体系进行了大修整。在过去几年里，创新药物的审查被放在优先位置，并且简化了审查步骤。为了处理积压的工作，该部门增加了人员编制。今年国家食药监总局发布了一项提案，加快对在中国之外开发的药物的审批，允许在全球II期试验开始之前先在中国开始I期临床试验。提交虚假临床试验数据的研究人员将面临更长的刑期，甚至死刑，这些都是为了提高在中国进行的临床试验的可靠性。“这很不错，” Blanchard表示，“整个相关体系都在转变。”
　　临床试验瓶颈也带来了其它难题。相关监管事宜、临床试验设计与操作以及数据分析方面的专业人员数量不足，难以为公司想要进行的所有临床试验提供支持。“不可能挥挥手就让所有专业人员都就位，”Oyler说，“这需要一定时间。”他还补充道，在此期间，公司往往互相雇用职员，最后造成了一些混乱的后果。
　　药物公司还需要努力克服中国一直存在的知识产权保护问题。这是生物制药行业一个长期难题，一些公司在试验早期宣称只研究知识产权不敏感领域。这种情况已有所改善，特别是在中国2001年加入世界贸易组织之后。“但仍有很长的路要走，” Blanchard表示，“需要强势追究侵犯知识产权的个人或公司的责任，同时政府要确保追责的可能性和足够高的惩罚力度，这样人们就不会这么做。从好的方面来看，中国改变的步伐令人惊叹，如果继续加强对创新的奖励，创新必将到来，我十分相信这一点。”